近日，365bet张树冰/姜浩/邸晓棠团队与湖南大学何岚课题组联合在国际权威期刊《Advanced Science》（中科院一区TOP期刊，IF=15.1）以论著形式在线发表了题为“Targeting C21orf58 is a novel treatment strategy of hepatocellular carcinoma by disrupting the formation of JAK2/C21orf58/STAT3 complex（通过靶向C21orf58破坏JAK2/C21orf58/STAT3复合物的形成，进而治疗肝细胞癌的新策略）”的原创性研究论文。365bet副教授姜浩和博士研究生王洋为该文的第一作者，中南大学张树冰教授、邸晓棠老师和湖南大学生命医学交叉研究院何岚副教授为该文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金、湖南省自然科学基金等项目支持。

肝细胞癌（HCC）是世界范围内因疗效和耐药性有限而导致癌症相关死亡的第三大原因。探索其恶性进展的主要原因和新的治疗方案对HCC的预防和治疗至关重要。大多数癌症基因在疾病进展过程中仍处于功能未知的状态，因此功能未知基因是探索候选致癌基因的宝库。基因C21orf58在癌症中的功能尚不清楚，研究团队发现C21orf58在HCC组织中的表达异常增加，显著增强了HCC细胞的生长、肿瘤发生和耐药性，导致患者预后较差。引起上述结果的根本原因是：C21orf58作为JAK2/STAT3通路的新激活因子，能同时与JAK2的SH2结构域和STAT3的氨基末端结构域相互作用，形成三元复合物，促使JAK2磷酸化STAT3，并过度激活STAT3信号传导。并且，组成型突变的STAT3优选与C21orf58结合，并易于形成三元复合物，导致STAT3信号的过度激活。通过高通量筛选，小分子药物alminoprofen可以靶向C21orf58蛋白，通过阻止三元复合物的形成，抑制STAT3激活，进而显示出有效的抗HCC活性。该研究证实了C21orf58作为致癌衔接子，通过与JAK2和/STAT3结合形成复合物来增强STAT3信号；解释了STAT3激活突变体异常激活和肝癌索拉菲尼耐药的原因；并提出靶向C21orf58是一种潜在治疗HCC的新方法。

C21orf58通过激活野生型或组成型突变STAT3信号，促进肝癌细胞生长和索拉非尼耐药的机制示意图。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306623