内质网蛋白3（RTN3）是一个定位于内质网的膜蛋白，已有研究证实RTN3能调控淀粉样蛋白生成，在阿尔兹海默症疾病进展中起关键作用。另一方面，RTN3也可作为一个重要的脂质代谢基因，参与甘油三酯等中性脂的合成及分解代谢。近来研究表明，脂代谢异常与阿尔茨海默症有着密切的联系，但RTN3调控脂质代谢是否在阿尔茨海默症中发挥作用，具体机制如何，目前仍不清楚。近日，365bet项荣教授团队与美国康涅狄格大学医学中心（UConn Health）晏日强教授团队合作，在国际知名期刊《BBA - molecular basis of disease》上发表题为“Accumulation of neutral lipids in dystrophic neurites surrounding amyloid plaques in Alzheimer’s disease”（阿尔茨海默症中淀粉样斑块周围营养不良神经突的中性脂积累）的研究文章，揭示了RTN3在阿尔茨海默症中调控脂质代谢的作用及机制。365bet细胞生物学系助理研究员黄皓为论文第一作者，晏日强教授、项荣教授及黄皓助理研究员为论文的共同通讯作者。

该研究利用RTN3敲除小鼠及阿尔茨海默症小鼠作为模型，发现在病理条件下，阿尔茨海默症小鼠模型的Aβ斑块中存在着明显的中性脂积累，提示营养不良神经突（DNs）中存在脂代谢异常。机制上，RTN3可通过结合HSC70分子调控DNs中的脂质自噬和脂解作用，推测RTN3可能通过调控上述过程控制神经元轴突自噬-内体系统中的囊泡生成，参与淀粉样蛋白肽的释放与斑块的形成，进而影响阿尔茨海默症疾病进程。该研究的发现为RTN3在阿尔茨海默症等神经退行性疾病中的作用提供了新的假说，也为这类疾病的治疗提供了新的靶点和思路。

图1淀粉样斑块周围营养不良神经突的中性脂积累

同期，项荣教授团队在国际知名期刊《Mitochondrion》上发表题为“RTN3 deficiency exacerbates cisplatin-induced acute kidney injury through the disruption of mitochondrial stability”（RTN3缺乏通过破坏线粒体稳定性加剧顺铂诱导的急性肾损伤）的原创研究文章，首次发现肾脏RTN3的降低可能是急性肾损伤（AKI）加重的一个危险因素。细胞生物学系项荣教授、范亮亮副教授为论文的共同通讯作者，2017级遗传学专业博士杜然、湘雅三医院刘纪实教授、细胞生物学系黄皓助理研究员为论文的共同第一作者。

该研究发现RTN3在AKI患者、顺铂诱导小鼠和顺铂处理的肾小管上皮细胞系HK2中表达降低。顺铂刺激后，RTN3缺陷小鼠表现出更严重的AKI症状和肾脏纤维化。在RTN3敲低或敲除的细胞中出现了线粒体功能障碍。机制研究表明，RTN3可以与肾小管上皮细胞中的热休克蛋白HSPA9相互作用。RTN3缺乏可破坏RTN3-HSPA9-VDAC2复合物，并在内质网-线粒体接触过程中影响线粒体相关内质网膜（MAMs），进一步导致线粒体功能障碍，加重顺铂诱导的AKI。该研究得到了国家自然科学基金、湖南省重点研发计划、湖南省自然科学基金及湖南省卫健委项目的资助。

图2 RTN3缺陷通过破坏线粒体稳定性加剧顺铂诱导的急性肾损伤

项荣教授团队长期致力于脂代谢与器官纤维化相关疾病的遗传与机制研究，近年来主持国家级和省部级项目6项，以第一或通讯作者在Circulation、Exp Mol Med、QJM、MedComm（2篇）、Front Med等国际著名期刊发表系列研究论文，研究成果获2022年湖南医学科技奖一等奖。

文章链接：

https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2024.167086

https://doi.org/10.1016/j.mito.2024.101851

作者：黄皓、项荣

（初审：胡艺俏；复审：陈超；终审：陈超）